重案组刑警吴英雄(赵又廷饰)在挽救客机后成为警界明星,出演各种警队宣传片风景无两。是日,海港城堕入突然危机,高铁、跨海大桥等交通要道突发连环爆炸,吴英雄在追索嫌凶进程中与东区分局刑事侦查组刑警陈真(林更新饰)结为伙伴,又再度重逢被逼做人肉炸弹的通缉犯徐达夫(黄渤饰)。原来,一号为“夜行者”的奥秘组织绑架了徐达夫等通缉犯的家眷,逼迫他们作为人肉炸弹将海港城通向外界的各通路炸毁,使海港城变为孤城,以释放生化病毒,执行消灭城市的“枯草方案”。吴英雄和陈真为挽救徐达夫妻子杜小晴(关颖饰)并阻止枯草方案,与鉴识官蓝西英(张钧甯饰)、黑鹰队成员黄世楷(修杰楷饰)等人向夜行者发起应战。