19年后,印第安纳琼斯博士(HarrisonFord饰)再次启程,旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归恢复地——传说中,出借圣物者将被赐予庞鼎力气。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前,这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智,并落入苏联特工队的手中。为首的冷漠女特务艾瑞娜(CateBlanchett饰)深深着迷于所谓的奥秘力气,她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域,找寻丧失的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林,琼斯等人和苏军展开淋漓尽致的战役,其间还随同着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命要挟,在他们历经千难万险,最终踏入密室的那一刻,世界上最奇特的现象出现了……